【人物与科研】武汉大学孔望清教授课题组：镍催化1,6-烯炔酮的不对称多米诺环化高效构建桥连三环[5.2.1.01,5]癸烷

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导语

桥连三环[5.2.1.0^1,5]癸烷是许多具有生物活性天然产物的核心骨架，包括Schincalide A和Illisimonin A等（图1）。尽管它们非常重要，桥连三环[5.2.1.0^1,5]癸烷仍然是一个难以捉摸的骨架，其不对称合成一直未见报道，具有极大的挑战性。因此迫切需要开发能够模块化、立体选择性地构建该结构的简洁和通用的方法。近日，武汉大学高等研究孔望清课题组首次报道了镍催化1,6-烯炔酮的不对称多米诺环化反应，实现了对桥连三环[5.2.1.0^1,5]癸烷骨架的高效、高立体选择性构建。

  图1 桥连三环[5.2.1.0^1,5]癸烷结构及代表性天然产物（图片来源：Nature Communications）

孔望清教授课题组简介

课题组成立于2017年9月，自成立以来一直致力于廉价过渡金属不对称催化反应以及具有生物活性天然产物和药物分子的高效合成研究。两年多来，该课题组已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun. 等国际知名学术期刊发表论文十余篇，多篇论文被Synfacts、有机化学等期刊作为亮点进行介绍。

课题组链接：

http://wqkong.whu.edu.cn

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前沿科研成果

镍催化1,6-烯炔酮的不对称多米诺环化高效构建桥连三环[5.2.1.0^1,5]癸烷

受到烯炔环化和炔酮环化（图2a, 2b）等研究成果的启发，同时结合该课题组在过渡金属催化不对称Heck环化方面的工作积累，他们设想从1,6-烯炔酮底物1出发，与芳基硼酸经过多米诺炔烃迁移插入/烯烃不对称Heck环化/羰基亲核加成的反应序列，一步实现桥连三环[5.2.1.0^1,5]癸烷3的高效构建。

  图2 反应设计与挑战性

（图片来源：Nature Communications）

该反应设计看似简单，但要成功实现这一设想，仍然面临包括化学选择性、区域选择性和立体选择性等多方面的挑战。首先要解决的是芳基金属对炔烃迁移插入的区域选择性控制，因为该串联反应需要的区域选择性与之前报道的完全相反（图2b）。其次是非活化烯烃和酮羰基的化学选择性控制，酮羰基比烯烃碳碳双键具有更高的亲电反应活性，因此还需要控制烯基金属物种优先与活性更低的双键进行Heck环化，否则只能得到烯烃不参与环化的副产物。第三是需要控制Heck环化过程的立体选择性，但镍催化的相关反应还鲜有报道。

作者通过系统的反应条件优化，发现使用乙腈，甲醇，N,N-二甲基甲酰胺或者甲苯等作为溶剂，并没有检测到预想的桥连三环[5.2.1.0^1,5]癸烷3aa的生成，而是得到区域异构化的炔酮环化的副产物4aa。通过一系列的筛选，作者最终发现使用三氟乙醇作为溶剂，Duanphos作为手性配体，可以同时实现对化学选择性、区域选择性和立体选择性的完美控制，得到高产率高ee值的预期产物。

表1. 反应条件优化

（来源：Nature Communications）

接下来作者对底物普适性进行了研究（图 3）。不同类型的芳基硼试剂（硼酸、硼酸酯、三氟硼酸钾盐、硼酸酐）都可以参与该反应，以高的产率和优秀的立体选择性得到目标产物。同时，各种合成有用的官能团包括醛基、氰基、羟基、硝基、酮羰基、酯基、酰胺基、磺酰基、氯、溴、碘等，以及各种杂芳基硼酸，都能很好的兼容该反应，产物的ee值均大于92%。炔烃末端取代基并不限于烷基，芳基也能很好的进行反应。除此以外，各种官能团取代的烯烃也都能实现该转化。值得一提的是，对于非环的1,3-二羰基底物也能进行反应，并以>99%的ee值得到桥连的双环产物。

图3. 底物普适性研究

（图片来源：Nature Communications）

另外，作者进行了亚克级放大反应，发现仅仅使用2%mol的催化剂，就可实现完全转化，产率和立体选择性并未受到影响。随后，得到的产物也进行了多样性的合成转化，显示出该方法学极大的合成应用价值。最后，作者对反应的机理也进行了深入的研究。

总结：该工作首次报道了分子内烯炔酮不对称多米诺环化反应，简洁高效地完成了桥连三环[5.2.1.0^1,5]癸烷的不对称合成。该反应利用廉价过渡金属镍催化，一步构建了三根碳碳键以及三个季碳手性中心，具有良好的产率和优秀的立体选择性（92%~99% ee）。

该成果近期发表在Nature Communications上（DOI: 10.1038/s41467-020-15837-1），文章的第一作者是武汉大学博士研究生陈嘉昌。 

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